驱动基因检测指导下的肺癌精准治疗已经成为21世纪肺癌临床研究最重大的成果，也是肿瘤精准医学的典范。肿瘤驱动基因检测指导下的分子靶向治疗是目前研究的热点。
历时3年，广东省人民医院（广东省医学科学院）吴一龙教授团队携手中国大陆、日本、韩国、中国台湾共37家医院，在中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主导下，完成迄今为止最大样本量的、评估克唑替尼有效性与安全性的II期临床研究（OO12-01研究）。
2018年3月30日，研究结果在线发表于著名的美国《临床肿瘤学杂志》。
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共入组127例ROS1重排阳性且ALK重排阴性的晚期非小细胞肺癌患者（中国74例），数据截止时，仍有49.6%的患者继续治疗。
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客观缓解率（ORR）为71.7%，其中17例完全缓解（CR），74例部分缓解（PR）。无论之前经历过3线以内的几线治疗，ORR均相似。
此次，我们有幸邀请到吴一龙教授团队进行专访，共话ROS1重排阳性NSCLC精准治疗的未来。
吴一龙教授研究团队
吴一龙教授（左二）：博士生导师，广东省肺癌研究所名誉所长，中国抗癌协会常务理事，美国临床肿瘤协会（ASCO）国际事务部委员，CTONG主席
周清教授（左一）：肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师，CSCO副秘书长，CTONG秘书长
张绪超教授（右二）：博士，广东省肺癌研究所所长、中心实验室主任，CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书长
甘彬研究护士（右一）：临床研究护士团队负责人
ROS1阳性NSCLC的流行病学特点
张绪超教授：
肺癌是目前国际、国内死亡率均排名第一的恶性肿瘤，严重危害人类健康。根据国家癌症中心发布的数据，2015年我国肺癌新发病例数约为73万，死亡病例数约为61万。
随着烟草消费量的上升以及环境变化等因素，我国肺癌的发病率呈逐年上升的趋势。ROS1基因重排作为一种新发现的NSCLC亚型，其发生率约占NSCLC的1%-2%，优势人群通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者。
OO12-01研究的意义
吴一龙教授：
这是一项中国团队为主导的东亚人群研究，研究意义主要包含以下3个方面：
1、这是目前为止，针对ROS1阳性NSCLC最大样本量的临床研究，确立了NSCLC的新亚型。新亚型的确立必须包含以下几个要素：第一，作用靶点能够检测；第二，有针对性的靶向治疗，且疗效超过以往的治疗方案；第三，靶点的检测方法必须受到国际公认。
2014年11月，《新英格兰医学杂志》发表了克唑替尼用于ROS1阳性的进展期NSCLC的I期临床研究结果（PROFILE 1001），由于这是一项小样本量（50例）队列研究，循证医学证据尚不充分，故不足以确立NSCLC的新亚型。而我们完成的这项多国、多中心东亚人群研究，就满足了确立肺癌新亚型的基本条件。
2、伴随诊断的重要性已经逐渐受到重视。OO12-01研究首次采用中国本土研发的ROS1试剂盒作为行业内的伴随诊断标准，把“中国检测标准”推向国际。
3、以往批准新药或药物的新适应症上市，需要经过严格的随机对照研究或头对头研究。此次，国家食品药品监督管理总局（CFDA）基于我们这项单臂、II期临床试验即批准了克唑替尼的新适应症，这也具有历史性意义。
基于单臂临床试验就能使药物的新适应症获批上市，有两个要求。第一，是针对罕见病的治疗。虽然肺癌的发病率较高，但是ROS1阳性率只占NSCLC的1%-2%，因此它是罕见的。第二，与传统治疗方案相比，新药必须能够使患者取得显著的生存获益。我们的研究结果显示，克唑替尼治疗有效率超过70%，而传统化疗的有效率只有20%-30%；此外，克唑替尼组患者的中位PFS接近16个月，而传统化疗的中位PFS只有6到8个月。
OO12-01与PROFILE 1001研究的不同点
吴一龙教授：
2014年11月，PROFILE 1001研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，在西方人群中，克唑替尼组患者的中位PFS达19.2个月。但是，后续另有来自法国的回顾性临床研究结果显示，其中位PFS仅有约9个月，差异较大。可能的原因在于，PROFILE 1001研究是一项单臂、小样本量的队列研究，而法国的临床研究是一项回顾性研究，因此统计学偏倚较大。
与上述两项研究相比，OO12-01研究是前瞻性、多国、多中心研究，经过严格的试验设计，总样本量较大，数据记录完整，循证医学证据等级较高。
“中国检测标准”受到国际认可
吴一龙教授：
临床研究中，伴随诊断的制定非常严格。包括PROFILE 1001研究在内的相关欧美临床研究，均未确认使用何种ROS1基因检测方法。
目前用于检测肺癌ROS1融合基因的常用方法包括实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、荧光原位杂交（FISH）和免疫组织化学（IHC）。其中，IHC的规范化诊断技术尚不成熟，FISH法受主观影响因素较大，最终我们选择了RT-PCR法。确定了伴随诊断方法后，我们同样用大量数据取得国际同行的认可，也为国内相关研究的发展提供了借鉴。
克唑替尼在中国的获批之路
周清教授：
2017年9月，当时OO12-01研究结果还未正式发布，但是我们已经把数据上报CFDA，并取得快速审批资格。克唑替尼在中国目前有2个适应症，用于治疗ALK阳性和ROS1阳性的NSCLC患者，在国内部分省市（浙江省、成都市、佛山市、苏州市）已经进入大病医保目录，此外也有慈善赠药项目，一定程度上缓解了患者的经济负担。
吴一龙教授：
针对肿瘤靶向药物，国家医保始终在努力。对专利药品，建立公开透明、多方参与的药品价格谈判机制，是降低广大患者用药负担的重要举措。近2年，NSCLC表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物进入医保，就是非常成功的例子。
克唑替尼作用靶点明确，针对性治疗ALK/ROS1阳性的NSCLC患者，能够清晰的计算药物经济学成本。未来，我们也希望通过药品价格谈判，使克唑替尼这个目前在中国唯一获批用于治疗ALK/ROS1阳性NSCLC的靶向治疗药物进入国家医保，真正惠及肺癌患者。
推荐ROS1基因检测作为NSCLC的常规评估
周清教授：
2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）新版肺癌指南即将发布，主要对两处内容进行修改。第一，在分子分型方面，把ROS1基因检测作为基本推荐。虽然ROS1基因重排发生率较低，但是我们希望把这部分患者进行明确区分，予以针对性治疗。第二，由于推荐治疗策略相同，新版指南会把ALK和ROS1阳性的相关内容进行整合。
OO12-01研究成功经验分享：团队协作是研究数据可靠性的保证
甘彬研究护士：
广东省人民医院肿瘤中心是国内首个设立专职研究护士的临床中心，共有 6名助理护士负责研究数据的录入。如果在研究过程中遇到例如药物不良反应等问题，都会在每周例会中进行讨论，并得到及时地解决。团队内各成员均会按照标准作业程序（SOP）操作，这也是临床数据可靠性的重要保障。
吴一龙教授：
2017年，CFDA成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）的正式成员，旨在使多国、多中心临床研究更加规范化，是高质量临床试验数据的保证。在多国、多中心研究中，纳入的患者样本能否代表这个国家的人群特征至关重要。
以OO12-01研究为例，中国样本数量约占总样本量的40%，日本和韩国各占约20%，都是严格按照ICH的标准执行，因此数据结果也能够得到国际同行的认可。
CTONG助力推动中国肺癌防治事业的发展
周清教授：
CTONG成立十几年以来，完成了大量的临床研究，从研究的设计、启动、执行，到数据结果发布，都经过了系统化和规范化的操作。研究的设计决定了研究的成败和研究的意义，漫长的研究周期需要大量的人力和物力相互配合，才能够将设想变为现实，最终通过临床研究结果影响临床实践。
针对罕见病的研究和规范化治疗，靠单中心或单个团队无法实现，更需要团队合作，使得这部分患者真正获益。
吴一龙教授：
目前，CTONG有31家成员医院，是全国同行间的团结协作，对临床研究的规范化来说也非常重要。多国、多中心研究强调样本的人群代表性，国内多中心研究同样也需要地区人群代表性。中国幅员辽阔，各地区人群的基本特征、生活习惯、环境等各不相同，多省、多中心的数据才更有说服力。在此，非常感谢CTONG成员共同作出的努力。
